Au début des années 60, en pleine guerre froide, THE MAN FROM U.N.C.L.E. retrace l'histoire de l'agent de la CIA Solo et de l'agent du KGB Kuryakin. Contraints de laisser de côté leur antagonisme ancestral, les deux hommes s'engagent dans une mission conjointe : mettre hors d'état de nuire une organisation criminelle internationale déterminée à ébranler le fragile équilibre mondial, en favorisant la prolifération des armes et de la technologie nucléaires. Pour l'heure, Solo et Kuryakin n'ont qu'une piste : le contact de la fille d'un scientifique allemand porté disparu, le seul à même d'infiltrer l'organisation criminelle. Ils se lancent dans une course contre la montre pour retrouver sa trace et empêcher un cataclysme planétaire.